Investigadores de Mayo Clinic han dado un paso significativo en la comprensión de por qué algunos pacientes con cáncer experimentan una recaída después de recibir la terapia de células T con receptor de antígeno quimérico, conocida como terapia CAR-T.
El estudio, publicado en la revista Molecular Cancer, revela que el envejecimiento de estas células inmunes modificadas, un proceso denominado senescencia, es un factor crucial en la pérdida de su capacidad para combatir el cáncer con el tiempo.
Este hallazgo es de gran relevancia clínica, ya que no solo esclarece una de las causas de la recurrencia del cáncer en pacientes tratados con CAR-T, sino que también ofrece un objetivo biológico claro para el desarrollo de futuras terapias. La senescencia, que se manifiesta con la pérdida de la capacidad de las células CAR-T para multiplicarse y luchar contra la enfermedad, ha sido identificada como un mecanismo de falla previamente no reconocido.
El equipo de Mayo Clinic descubrió que el diseño de las células CAR-T influye directamente en este proceso de envejecimiento. Específicamente, ciertas características intracelulares, como la forma en que la célula está programada para reconocer el cáncer y la intensidad de su activación, pueden sobrecargar las células. Si la señal de activación es excesivamente intensa o prolongada, puede inducir un envejecimiento prematuro de las células CAR-T.
El Dr. Saad Kenderian, Licenciado en Cirugía, investigador principal y hematólogo de Mayo Clinic, enfatiza la importancia de este descubrimiento: «Este es uno de los descubrimientos más relevantes desde el punto de vista clínico que hemos hecho, ya que no solo aclara la causa de la recurrencia, sino que también nos ofrece un objetivo biológico que puede ayudar a prevenirla».
La terapia CAR-T ha revolucionado el tratamiento de ciertos tipos de cáncer, ofreciendo remisiones a largo plazo incluso en enfermedades agresivas o resistentes a otros tratamientos. Sin embargo, la recurrencia en un número considerable de pacientes ha sido un desafío persistente, con causas poco claras hasta ahora.
Modelado del estrés en células CAR-T y diseño para mayor durabilidad
Para entender la falla de la terapia CAR-T, el equipo de investigación de Mayo Clinic desarrolló un novedoso modelo de laboratorio que simula el estrés biológico a largo plazo en estas células. Este modelo permitió observar cómo se comportan las células modificadas después de la infusión, revelando que con el tiempo, algunas células CAR-T mostraban signos típicos de senescencia, incluyendo alteraciones genéticas específicas.
Un hallazgo clave fue que la senescencia era más frecuente en células CAR-T diseñadas con una característica de señalización específica, conocida como 4-1BB, que influye en cómo las células responden al cáncer. En contraste, las células diseñadas con un dominio alternativo, llamado CD28, se vieron menos afectadas por el envejecimiento. Estas últimas se activan más rápidamente y persisten por menos tiempo, lo que reduce el estrés acumulado que conduce a la senescencia. Estos resultados fueron consistentemente confirmados en diversos modelos de laboratorio y validados con muestras de pacientes, lo que subraya la robustez del descubrimiento.
El Dr. Ismail Can, autor principal del estudio e investigador sénior en el Laboratorio de Ingeniería de Células T de Mayo Clinic, destacó la relevancia de esta investigación para el futuro de las terapias CAR-T. «Los esfuerzos por desarrollar una terapia de células CAR-T significativamente más duradera probablemente fracasarán si no se comprende plenamente por qué estas células a veces fallan. Este estudio representa un paso importante en la comprensión de estas fallas», afirmó el Dr. Can. Añadió que, al identificar los desencadenantes moleculares iniciales de la senescencia, se abre la puerta a perfeccionar el diseño de las células CAR-T para mejorar su función a largo plazo y reducir las recurrencias.
Este descubrimiento marca una nueva dirección para las investigaciones en terapias CAR-T, con implicaciones potenciales que van más allá de los cánceres de la sangre, abriendo la posibilidad de expandir la terapia celular a tumores sólidos. El trabajo se enmarca en los esfuerzos más amplios del Dr. Kenderian para identificar mecanismos de resistencia y desarrollar inmunoterapias más duraderas y personalizadas.
La investigación fue respaldada, en parte, por el Centro Oncológico Integral de Mayo Clinic, los Eagles 5th District Cancer Telethon Funds for Cancer Research, el Estado de Minnesota y los benefactores Georgia y Michael Michelson.
*En la creación de este texto se usaron herramientas de inteligencia artificial.
